2025年8月6日，弗萊堡大學Marco Prinz團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis"的研究性論文。該研究發現，在穩態條件下，小膠質細胞向神經元遞送溶酶體酶 β-己糖胺酶（Hex），用于降解神經節苷脂 GM2，GM2 是維持神經元細胞膜結構與功能的關鍵成分。若 Hexb（Hex的β亞基的編碼基因）缺失，小鼠以及和人類 Sandhoff 病患者中 GM2 代謝物會以特定時空模式異常累積，累積的 GM2 神經節苷脂通過其 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基與小膠質細胞的 MGL2 受體結合，觸發致死性神經退行性病變，這種惡性循環導致神經元損傷和小膠質細胞功能失衡。
神經元脂質在結構與功能上高度多樣化，其中神經節苷脂是質膜糖鞘脂的主要成分，參與信號轉導、膜運輸及腦發育，其組成在發育過程中由簡單型（GM3）向復雜型（GM2、GM1）轉變。然而，小膠質細胞在神經元糖鞘脂代謝中的具體作用待深入研究。轉錄組分析提示，小膠質細胞高表達Hexb（β-己糖胺苷酶的β亞基，構成溶酶體酶HEX），負責GM2神經節苷脂的降解。HEXB突變可導致人類Sandhoff病，但中樞神經系統（CNS）內不同細胞群對神經節苷脂清除的相對貢獻尚未清晰界定。
由于神經代謝紊亂在多種神經疾病中普遍存在，靶向小膠質細胞功能的替換策略（如2025年7月10日的science論文，Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans）日益受到關注。小膠質細胞是腦定居巨噬細胞，起源于卵黃囊原始髓系祖細胞，依賴集落刺激因子1受體（CSF1R）信號維持存活與更新。正常情況下，中樞神經系統（CNS）實質的髓系生態位極少被外周骨髓細胞取代；在化療或造血細胞移植（HCT）等全身性細胞毒性預處理（尤其聯合CSF1R抑制）后，骨髓來源髓系細胞才有機會實現較高比例的小膠質替換。
研究首先證實Hexb是多種神經退行性疾病狀態下穩定表達的小膠質細胞基因。單核RNA測序（snRNA-seq）顯示，Hexb與P2ry12、Cx3cr1等核心小膠質細胞標志物一致表達，而Tmem119、Sall1等標志物則表現出變異性。通過Hexb-tdTomato報告小鼠，作者確認Hexb表達幾乎僅局限于小膠質細胞，在神經元、星形膠質細胞或少突膠質細胞中幾乎不表達。這種特異性在不同腦區和發育階段均存在，表明Hexb是小膠質細胞的可靠標記物。
研究人員構建了三種遺傳Hexb基因條件性敲除的小鼠，即僅神經元缺失Hexb（Nes-Cre）、僅小膠質缺失Hexb（Cx3cr1-Cre），以及兩者同時缺失。實驗結果表明，只有雙缺失的小鼠才會出現晚期運動障礙、體重下降和早夭，說明單一細胞類型的代償足以延緩疾病；隨后，研究人員在體外將野生型小膠質細胞培養上清加入Hexb-/-神經元，僅6小時便能檢測到神經元內Hex活性顯著回升，GM2水平下降；若用布雷菲德菌素（Brefeldin A）阻斷小膠質細胞分泌，效果即刻消失，這就能證明小膠質細胞或會通過分泌途徑遠程補給神經元。
為了追蹤GM2被識別并觸發炎癥的完整鏈條，研究人員整合了單核RNA-seq、空間脂質成像及MALDI-MSI三大技術，對14.7萬個細胞核進行轉錄組測序，結果發現，Hexb-/-小鼠的小膠質細胞會提前激活，其標志性基因Gpnmb、Ms4a7等會發生上調，同時在患者腦組織切片中復現了同樣的轉錄與脂質特征。研究進一步揭示GM2通過巨噬細胞半乳糖型凝集素（MGL）2受體直接激活小膠質細胞。MGL2識別GM2末端的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基，在體外實驗中，GM2刺激以劑量依賴方式誘導小膠質細胞分泌促炎細胞因子（包括IL-6、TNF、CCL3、CCL4和CCL17）。這種反應可被MGL2阻斷抗體、鈣螯合劑（EGTA）或游離GalNAc競爭性抑制所消除，證實了MGL2-GM2信號的特異性。在體內實驗中，腦室內注射MGL2阻斷抗體降低了Hexb缺陷大腦的細胞因子水平，進一步支持該通路在小膠質細胞激活中的作用。
在治療上，用Hexb正常的骨髓來源小膠質樣細胞（MLCs）替代駐留小膠質細胞，挽救了Hexb缺陷小鼠的致死表型。MLC移植恢復了腦內Hex活性、減少GM2沉積，并將疾病相關小膠質細胞轉錄組向穩態轉變。早期干預進一步改善療效，凸顯小膠質細胞替代治療對Sandhoff病及相關神經節苷脂沉積癥的潛在價值。此外，研究在人類Sandhoff病患者中也得到驗證。尸檢腦組織表現出類似的小膠質細胞激活、溶酶體功能障礙和GM2積累。患者丘腦核團的單核RNA測序顯示，小膠質細胞聚類存在穩態基因（CX3CR1、P2RY12）下調和疾病標志物（GPNMB、SPP1）上調，與小鼠數據高度一致。
研究實驗中，研究人員使用了氯膦酸鹽清除嵌合型類器官海馬切片培養（OHSCs）的小膠質巨噬細胞，通過免疫組化檢測小膠質細胞的標志物IBA1，可以檢測到小膠質細胞被清除。
嵌合型類器官海馬切片培養小膠質細胞清除
總之，該研究揭示了一條以GM2周轉為核心的小膠質細胞-神經元雙向通訊軸，在健康狀態下，小膠質細胞會持續分泌Hex，為神經元降解脂質；在桑德霍夫病等溶酶體貯積癥中，小膠質細胞會失去分泌功能，GM2堆積觸發MGL2信號從而引發神經炎癥與細胞死亡。通過體外-體內雙重證據，研究人員不僅將HEXB缺陷重新定義為一種“小膠質病"，更以骨髓移植成功逆轉病變，從而為包括桑德霍夫病在內的神經退行性疾病提供了可臨床轉化的細胞補給思路。
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原始文獻
Frosch, M., Shimizu, T., Wogram, E. et al. Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09477-y
